神经细胞损伤是卒中、神经变性性疾病、脑外伤、中毒等疾病的共同过程。目前认为其发生的机制涉及到兴奋性毒性、一氧化氮(NO)蓄积、胶质细胞异常、生物膜损害、氧化损伤、凋亡、能量代谢障碍、炎症等。这些机制相互关联,相互促进,导致了神经细胞损伤的恶性循环。保护神经元是指应用神经保护剂阻止或延缓上述的一个或几个机制,从而打断神经元损伤的恶性循环,保护神经组织免受更严重的损伤。
中药天麻为兰科天麻属植物天麻GastrodiaelataBl.的块茎,有熄风定惊、平肝潜阳、助阴气,通血脉,利腰膝,强筋力之功效。主要有效成分为天麻素、香荚兰醇、香荚兰醛、对羟基苯甲醛、对羟基苄醇等。
《神农本草经》将天麻归为“上品”之药,认为它“久服益气力,长阴肥健,轻身增年”;现代中医药学也认为它属于抗衰老中药。近年来,天麻的抗衰老和促进学习记忆作用受到人们的重视。日本已将天麻应用于老年痴呆的治疗。实验研究表明,口服天麻不仅可以明显的改善老年大鼠认知功能的减退还能够对抗东莨菪碱、亚硝酸盐、40%乙醇和铅中毒所致的鼠记忆缺损障碍。天麻的益智作用除了与其增加脑血流,降低脑血管阻力有关外,还与神经保护作用密切相关。作者对天麻及其制剂神经保护机制方面的研究进展作一综述。
1对抗兴奋毒性的作用
脑内的兴奋性氨基酸(EAA)主要为谷氨酸(Glu),它最主要的受体是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。正常情况下EAA作为神经递质对中枢神经系统的活动至关重要;各种原因引起的脑损伤时,EAA从神经末梢外排增加而摄取减少,使其在细胞外间隙蓄积,NMDA受体过度激活,从而引发兴奋毒性(excitotoxicity)。兴奋毒性常以急性细胞肿胀或者延迟性细胞溃变的方式发展,其机制主要为2方面:①NMDA受体过度激活,受体门控型离子通道开放,Ca2+,Na+大量内流而K+外流,细胞内水钠潴流,导致急性神经细胞肿胀、坏死。%NMDA受体过度激活使细胞内Ca2+浓度持续增高,导致Ca2+超载,Ca2+可以激活一系列与细胞毒性有关的酶,包括蛋白激酶C(PKC)、一氧化氮合成酶(NOS)、磷脂酶C和磷脂酶A2、神经元蛋白酶I和II、核酸内切酶等。这些酶类的激活引发神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要成分的破坏,使神经元逐步溃变坏死。天麻素可以拮抗氯化钾诱导的体外培养SH-SY5Y细胞Glu释放的增多,减少Glu培养皮层神经细胞的死亡率。天麻成分香荚兰醛和对羟基苯甲醛可显著的抑制Glu引起的人IMR-32成神经细胞瘤细胞内Ca2+的升高和细胞凋亡,天麻素也可抑制Glu引起的PC12细胞内Ca2+含量的升高,提示Ca2+通道可能是天麻成分抗兴奋毒性的作用靶点。应用小鼠双侧颈总动脉结扎??再灌注模型造成兴奋毒性损伤,口服天麻促智颗粒(由天麻钩藤饮化载而成)可以调节模型小鼠脑组织内递质性氨基酸的含量,维持兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸的动态平衡;还能够抑制缺血再灌注损伤引起的大脑皮层、海马两部位NMDA受体活性的增高,从而对抗兴奋毒性。以上研究说明,天麻可以从调节EAA的释放和摄取,抑制NMDA受体活性,防止Ca2+超载等方面对抗兴奋毒性。
2对一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS)的影响
NO是以精氨酸为底物,在NOS的催化下产生的。它在脑内以扩散的方式到达邻近靶细胞发挥作用,没有专门的储存及释放调节机制,所以靶细胞上NO的多少直接与其合成有关,即与NOS的活性密切相关。NO和NOS在脑内发挥着双重作用,一方面NO作为一种信息传递物质参与海马长时程突触传递增强作用(LTP)和小脑的长时程突触传递抑制(LTD)的形成,从而参与学习记忆过程;另一方面,在脑缺血和神经退行性疾病时,NOS表达剧增,产生大量的具有神经毒性作用的NO和多种氧自由基(主要为ONOO-),参与神经细胞的损伤。铅中毒使脑内NOS活性减少,阻碍小脑LTD的形成和维持,进而损害学习记忆,天麻可以拮抗铅中毒引起的大鼠小脑匀浆NO水平的降低和学习记忆损害。缺血再灌注损伤则引起体外培养星形胶质细胞NOS表达的上调,天麻素和川芎天麻液可对抗这种上调,从而抑制NO本身及由其而产生的一系列氧自由基的毒性。可见,天麻通过对NO的双相调节发挥其益智和神经保护作用。
3对胶质细胞的影响
胶质细胞可分泌多种细胞因子和神经营养因子,在联系和维持神经元生存微环境中起着重要作用。生理情况下,胶质细胞数量的增多对活跃神经元起到更好的支持作用,对大脑的学习记忆功能有益。口服天麻可以明显使大鼠大脑胶质细胞增生,胶质细胞群面积增大,胶质细胞数量增多,这是天麻益智作用的机理之一。当多种原因引起脑损伤时,胶质细胞过度增生,增生的胶质细胞一方面产生和释放肿瘤坏死因子和NO等神经毒物质,促进损伤的发展;另一方面产生神经营养因子,有利于轴突的再生和修复。体外培养的星形胶质细胞在缺血再灌注损伤后胶原纤维酸性蛋白(GFAP,星形胶质细胞的特异性标志物)的阳性计数较正常组显著增高,且胶质细胞发生纤维样变,天麻素可以明显地抑制GFAP的增多,即通过抑制胶质细胞的过度增生以减弱其对神经细胞的进一步损伤,还能够减弱胶质细胞纤维样改变的程度。
4稳定细胞膜作用
神经细胞膜脂呈液晶态,具有一定的流动性,使镶嵌在膜上作为受体或载体的蛋白质能够在一定范围内运动,完成信息传递或运输物质出入细胞的作用。在神经细胞损伤过程中,细胞膜状态是其损伤从可逆向不可逆转变的重要环节。膜流动性主要取决于磷脂,它可以敏感的反映细胞膜的状态。由于缺氧与兴奋性损伤,体外培养神经细胞缺血5h后即观察到膜流动性的下降,再灌后膜流动性继续下降。天麻素具有维持神经细胞膜流动性的作用,且效果优于阳性药尼莫地平,其机制可能是抑制磷脂酶的激活而阻止磷脂的降解。细胞膜受损达一定程度,膜的通透性增大,使生理情况下很少漏出的乳酸脱氢酶(LDH)大量漏出,细胞外LDH的浓度可以反映细胞膜损伤的程度。缺血再灌注以及谷氨酸的兴奋毒性使培养神经细胞膜和胶质细胞膜损伤,LDH大量漏出,表现为培养液中的LDH含量增高;天麻及其有效成分天麻素可以显著的减少上述损伤造成的LDH的漏出。
5抗氧化作用
自由基蓄积产生的氧化损伤是帕金森病(PD)、阿尔采海默病(AD)、血管性痴呆(VD)、亨廷顿病(HD)等多种神经变性疾病的共同过程,是神经细胞损伤的重要原因之一。正常情况下产生的自由基可被体内强有力的保护性酶清除,如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等。神经系统受损后,自由基清除酶数量减少,功能降低,导致自由基蓄积。大量的自由基使细胞受损,损伤的主要形式是攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸,并促进脂质过氧化物(LPO)的生成。研究表明,天麻可以升高老年大鼠或神经损伤模型大鼠肝脏及血清中SOD水平,降低其LPO含量。对体外培养的缺血再灌注神经细胞,天麻素能明显地抑制其LPO的增多。荚香兰醇则能够显著的抑制脑内注射氯化铁造成的大鼠癫痫模型皮层内LPO的升高。荚香兰醛和对-羟基苄醇均可以抑制大鼠脑匀浆、微粒体、线粒体的脂质过氧化反应。川芎天麻液可提高缺血再灌注损伤大鼠脑内SOD的含量。天智颗粒可在体内和体外显著抑制大鼠脑LPO的生成;使反复缺血再灌注小鼠皮层和海马GPX活性增高;但对脑组织SOD的活性未见影响,提示天智颗粒抗氧化作用的机制主要是提高GPX的活性。本室的研究表明,天智颗粒还可以抑制缺血再灌引起的清醒自由活动大鼠海马羟自由基的升高,进一步证明了天智颗粒的抗氧化作用。
6对bcl-2相关蛋白表达的影响
神经细胞凋亡是多种疾病脑损伤的共同过程。目前已发现许多相关基因影响细胞凋亡,神经系统与凋亡相关的基因基本上分为2大类:一类是促进细胞凋亡的基因,如bax,bcl-xS,c-fos,c-jun,p75NGFR和类蛋白酶等;另一类是抑制细胞凋亡的基因,如bcl-2和bcl-xl。其中原癌基因bcl-2作为程序性细胞死亡调节网络中最重要的基因,可以抑制多种因素所致的细胞凋亡,已引起学者的广泛中科白癜风医院康复经历分享北京治疗白癜风术什么时间好
